3D打印組織模型：從水凝膠到生物醫(yī)學應用
時間：2023-11-29 09:17 來源：GK綠鑰生物科技 作者：admin 閱讀：次
米蘭比可卡大學生物技術與生物科學系Laura Russo教授團隊在《Journal of Controlled
Release》期刊發(fā)表綜述“3D printed tissue models: From hydrogels to biomedical
applications”文章簡要介紹了細胞外基質(zhì)（ECM）的形態(tài)和生化特性對于開發(fā)類似于人體器官和組織結(jié)構和功能特性的新型先進結(jié)構的重要性。作者描述了ECM在不同組織、器官、健康和病理狀態(tài)下的形態(tài)和生化特性如何變化，以及如何通過生物打印生成具有所需特性的ECM模擬物。作者介紹了3D打印過程中生物墨水水凝膠的天然和合成的聚合物材料，特別介紹了它們的功能化與對生物信號分子交聯(lián)和共軛的效果，以指導開發(fā)生物響應和生物指導ECM模擬物。
生物3D打印的出現(xiàn)為組織工程和體外先進組織模型開辟了新的機會。生產(chǎn)先進3D組織模型的難點在于合成適合的生物墨水。同時生物墨水能夠提供誘導不同細胞產(chǎn)生新基質(zhì)的信號，理想地再現(xiàn)特定體內(nèi)細胞環(huán)境。事實上，用于開發(fā)油墨和生物墨水的傳統(tǒng)方法主要集中在控制水凝膠的物理性質(zhì)上，而忽略了水凝膠材料對生化信號的影響。
在腫瘤微環(huán)境（TME）中， ECM的機械特性和結(jié)構與腫瘤惡性腫瘤和轉(zhuǎn)移潛力密切相關。在組織纖維化中ECM成分的異常沉積是主要驅(qū)動因素之一。ECM的剛度對機械誘導途徑的影響已經(jīng)有大量的研究。一些研究強調(diào)了物理性質(zhì)在驅(qū)動細胞粘附、組織、代謝和信號傳導方面的重要性。機械誘導過程是研究最多的ECM-細胞相互作用機制之一，受細胞表面整合素調(diào)控。它是一種動態(tài)機制，通過對沉積速率和特性的精細控制來調(diào)節(jié)新合成的ECM組分。ECM在維持組織穩(wěn)態(tài)或誘導病理狀況方面也通過其他機制（如細胞受體相互作用）控制。蛋白聚糖、酶、生長因子和多種生物大分子誘導信號級聯(lián)反應，其調(diào)節(jié)作用如表1所示。
ECM重塑是一種動態(tài)機制，它允許不同的細胞群在更合適的微環(huán)境中存活并發(fā)揮其功能。細胞群包括干細胞和分化細胞、免疫系統(tǒng)細胞。當這些成分的生理相互作用或重塑變得異常時，就會發(fā)生慢性或急性病理現(xiàn)象。ECM特性不僅僅是特定組織階段的結(jié)果，而且在組織形態(tài)發(fā)生的進展和功能的維持中起著關鍵作用。
表2報告了與不同病理相關的ECM特征示例。生成人造組織的生物3D打印結(jié)構的設計必須從ECM在不同器官、生理和病理狀態(tài)下的特性中找到規(guī)律。
作者認為用于開發(fā) 3D 生物打印模型的細胞友好型聚合物的選擇取決于它們與不同細胞群的相容性。隨著3D打印工藝和儀器的進步，大量基于天然和合成聚合物的生物墨水也被重新分類、定義和標準化。聚合物的分類主要包括天然聚合物和合成聚合物。
天然聚合物和合成聚合物具有不同的特性、優(yōu)點和局限性。天然聚合物的優(yōu)勢在于其天然的生物相容性，而合成聚合物缺乏細胞命運調(diào)節(jié)所需的生物分子基序，但提供了對機械和結(jié)構特性的改進控制。研究人員將天然和合成聚合物結(jié)合開發(fā)了多種用于生物打印的混合型生物墨水，可適用于打印生成具有可定制形態(tài)和細胞特異性的三維ECM模擬物。
在生物打印方法中，細胞群或類器官在打印過程之前、期間或之后包埋在水凝膠或水凝膠前體中。在生物打印過程中必須保證細胞活力，另一方面，墨水中殘留細胞的存在會影響生物墨水的打印性，并最終影響構建體的結(jié)構保真度。
作者介紹了生物可打印聚合物的物理和化學交聯(lián)。生物3D打印結(jié)構是使用能夠產(chǎn)生物理交聯(lián)的生物墨水生成的，定義為“物理水凝膠”。物理水凝膠是由通過不同相互作用相互連接的聚合物獲得的，包括離子和疏水相互作用或熱轉(zhuǎn)變，最近，人們探索了自組裝肽作為生物相容性生物墨水，可以輕松通過控制pH值或添加二價離子形成物理交聯(lián)。即使物理水凝膠在易于制備構建體方面具有明顯的優(yōu)勢，但可采用的聚合物數(shù)量有限以及難以準確控制機械和生化性能會損害應用方向。最近的工作主要集中在混合或多組分生物材料的開發(fā)上，其中物理和化學交聯(lián)策略相結(jié)合，利用可逆共價鍵產(chǎn)生動態(tài)水凝膠（圖4）。
細胞相容性和偶聯(lián)方法的驗證是開發(fā)高級可定制生物墨水的重要方法。表3收集了物理交聯(lián)和共價交聯(lián)方法的實例，包括動態(tài)交聯(lián)和可逆交聯(lián)方法。
生物3D打印的出現(xiàn)為組織工程和體外先進組織模型開辟了新的機會。生產(chǎn)先進3D組織模型的難點在于合成適合的生物墨水。同時生物墨水能夠提供誘導不同細胞產(chǎn)生新基質(zhì)的信號，理想地再現(xiàn)特定體內(nèi)細胞環(huán)境。事實上，用于開發(fā)油墨和生物墨水的傳統(tǒng)方法主要集中在控制水凝膠的物理性質(zhì)上，而忽略了水凝膠材料對生化信號的影響。
在腫瘤微環(huán)境（TME）中， ECM的機械特性和結(jié)構與腫瘤惡性腫瘤和轉(zhuǎn)移潛力密切相關。在組織纖維化中ECM成分的異常沉積是主要驅(qū)動因素之一。ECM的剛度對機械誘導途徑的影響已經(jīng)有大量的研究。一些研究強調(diào)了物理性質(zhì)在驅(qū)動細胞粘附、組織、代謝和信號傳導方面的重要性。機械誘導過程是研究最多的ECM-細胞相互作用機制之一，受細胞表面整合素調(diào)控。它是一種動態(tài)機制，通過對沉積速率和特性的精細控制來調(diào)節(jié)新合成的ECM組分。ECM在維持組織穩(wěn)態(tài)或誘導病理狀況方面也通過其他機制（如細胞受體相互作用）控制。蛋白聚糖、酶、生長因子和多種生物大分子誘導信號級聯(lián)反應，其調(diào)節(jié)作用如表1所示。
表1 具有調(diào)節(jié)作用的主要生物分子
ECM重塑是一種動態(tài)機制，它允許不同的細胞群在更合適的微環(huán)境中存活并發(fā)揮其功能。細胞群包括干細胞和分化細胞、免疫系統(tǒng)細胞。當這些成分的生理相互作用或重塑變得異常時，就會發(fā)生慢性或急性病理現(xiàn)象。ECM特性不僅僅是特定組織階段的結(jié)果，而且在組織形態(tài)發(fā)生的進展和功能的維持中起著關鍵作用。
表2報告了與不同病理相關的ECM特征示例。生成人造組織的生物3D打印結(jié)構的設計必須從ECM在不同器官、生理和病理狀態(tài)下的特性中找到規(guī)律。
表2 病理條件下ECM調(diào)節(jié)的例子
作者認為用于開發(fā) 3D 生物打印模型的細胞友好型聚合物的選擇取決于它們與不同細胞群的相容性。隨著3D打印工藝和儀器的進步，大量基于天然和合成聚合物的生物墨水也被重新分類、定義和標準化。聚合物的分類主要包括天然聚合物和合成聚合物。
圖2 用于配制油墨和生物油墨的天然（多糖和蛋白質(zhì)）和合成聚合物的選定實例
天然聚合物和合成聚合物具有不同的特性、優(yōu)點和局限性。天然聚合物的優(yōu)勢在于其天然的生物相容性，而合成聚合物缺乏細胞命運調(diào)節(jié)所需的生物分子基序，但提供了對機械和結(jié)構特性的改進控制。研究人員將天然和合成聚合物結(jié)合開發(fā)了多種用于生物打印的混合型生物墨水，可適用于打印生成具有可定制形態(tài)和細胞特異性的三維ECM模擬物。
在生物打印方法中，細胞群或類器官在打印過程之前、期間或之后包埋在水凝膠或水凝膠前體中。在生物打印過程中必須保證細胞活力，另一方面，墨水中殘留細胞的存在會影響生物墨水的打印性，并最終影響構建體的結(jié)構保真度。
圖3 生物墨水與普通打印墨水
作者介紹了生物可打印聚合物的物理和化學交聯(lián)。生物3D打印結(jié)構是使用能夠產(chǎn)生物理交聯(lián)的生物墨水生成的，定義為“物理水凝膠”。物理水凝膠是由通過不同相互作用相互連接的聚合物獲得的，包括離子和疏水相互作用或熱轉(zhuǎn)變，最近，人們探索了自組裝肽作為生物相容性生物墨水，可以輕松通過控制pH值或添加二價離子形成物理交聯(lián)。即使物理水凝膠在易于制備構建體方面具有明顯的優(yōu)勢，但可采用的聚合物數(shù)量有限以及難以準確控制機械和生化性能會損害應用方向。最近的工作主要集中在混合或多組分生物材料的開發(fā)上，其中物理和化學交聯(lián)策略相結(jié)合，利用可逆共價鍵產(chǎn)生動態(tài)水凝膠（圖4）。
圖4 A：測試的打印條件和相圖，以在打印性能、擠出性和均勻性方面實現(xiàn)最佳油墨開發(fā)。B：具有網(wǎng)格狀3D多孔結(jié)構的支架示例
細胞相容性和偶聯(lián)方法的驗證是開發(fā)高級可定制生物墨水的重要方法。表3收集了物理交聯(lián)和共價交聯(lián)方法的實例，包括動態(tài)交聯(lián)和可逆交聯(lián)方法。
表3 部分用于油墨和水凝膠的靜態(tài)和動態(tài)交聯(lián)的共軛方法
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